癌症中癌細胞的遺傳基因突變

　　癌細胞顯示出遺傳不穩定性，具有類如突變、缺失和易位的改變。利用取自體液細胞的基因擴增技術確定腫瘤內的基因突變，不僅在生物學方面作出了重要貢獻，而且還使得癌症的早期診斷成爲可能。

對癌症mtDNA突變的研究一般僅限於線粒體的基因組區域。在一項對10種結腸癌細胞系進行的完整線粒體基因組分析中，所顯示的7種體細胞突變(也不是說，正常結腸中無體細胞突變，而腫瘤則是從正常結腸中衍生而來)預示着可影響其功能。突變是同質的(換句話說，即在每個線粒體基因組中存在)，儘管未發現線粒體的功能混亂，但卻表明突變線粒體複製的一種潛在優勢。

因爲mtDNA比nDNA具有更高的拷貝數，所以其突變較容易探查。M S FLiss及其同事進行的一項研究表明mtDNA基因突變的確認可以提高癌症診斷的敏感性。通過對原發性腫瘤的mtDNA基因組80%的測序，研究者在64%的膀胱癌病例和46%的頭頸部癌病例以及43%的肺癌病例的體液樣本中發現了體細胞mtDNA突變。突變最常發生於NADH脫氫酶亞單位4基因和替代環(D環)區域內。鑑定的mtDNA突變的敏感性要比nDNA突變如p53突變型敏感很多。儘管結果已表明mtDNA突變能在體液中早期探查癌症，但絕對線粒體突變熱點的缺乏迫使對大部分的線粒體基因組進行測序。如果確定某種特異癌症有特異的mtDNA改變，那麼一種敏感的寡核苷酸錯配連接分析技術可用於突變的探查。

儘管已經獲得有關癌細胞核DNA(nDNA)改變的許多知識，卻很少注意到線粒體DNA(mtDNA)的突變，但大量的證據已證實線粒體參與癌細胞的凋亡。線粒體基因組在16.5Kb的呼吸鏈酶複合物中含有13種多肽成份。每個細胞內含有的線粒體高達10000，每個線粒體約有10個拷貝的基因組。在氧化磷酸化期間，通過假設的反應性氧類(ROS)的產生，對mtDNA的損害要比對nDNA的更常見。對某些類型的mtDNA損傷的修復，如氮芥類藥物通過核苷酸去除法治療腫瘤時，這種加合物的清除效率要比在nDNA中低，正常mtDNA缺乏組蛋白的事實有可能增加ROS和DNA破壞性試劑對mtNDA損害的敏感性。

確定這些改變的功能性意義是重要的，因爲突變發生在正常細胞的線粒體基因組中，並隨年齡增加而增多。D區包含有複製起始點和爲轉錄起始的啓動子。因此，突變可以影響mtDNA的複製率。然而，在原發性甲有狀腺癌中發現的23%體細胞mtDNA突變並沒有涉及到D區突變。核苷酸變化是否因繼發性氧化應激或選擇性壓力破壞所致尚不明確。mtDNA突變的出現有可能因ROS產物的增加而導致自身增殖的增加。

需要加以闡述的中車個領域是化療試劑和mtDNA的相互作用。癌細胞與正常細胞相比較，線粒體膜的極性增加能使陽離子新脂藥物優化在線粒體中蓄積。因此，癌細胞線粒體負電荷的增加，代表着陽離子親脂藥物具有潛在的選擇性靶點。當前正處在臨牀評價階段的rhodacyanine衍生物MKT-077可以破壞mtDNA。體外實驗表明，一些傳統的化療試劑，如阿黴素(doxorubicin)可以破壞癌細胞中的mtDNA。這些藥物的細胞毒效應與mtDNA破壞程度的相關性究竟有多大尚不清楚。Anthracyclines(蒽環類抗生素)的細胞毒作用可部分說明此問題，當靶向mtDNA的抗腫瘤策略發展令人激動時，該問題有可能會成爲一個限制因素。