毛細支氣管炎發生哮喘的影響因素
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1.病毒感染
病毒既是一種感染源,又是一種變應原,是導致哮喘發生的重要因素,病毒誘發哮喘的機制主要表現爲⑴ 病毒感染後可誘導氣道內嗜酸性細胞等炎性細胞浸潤和活化,通過促進上皮細胞表達趨化因子如RANTES及細胞間黏附分子(ICAM)-1,增加炎性細胞的浸潤。⑵ 促進炎症細胞釋放炎性介質;⑶ 病毒作爲一種變應原促進IgE的合成;⑷呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷,破壞氣道上皮的完整性,增加氣道致敏的機率和程度。但不同的病毒感染所致的毛支可具有不同的哮喘發生率
呼吸道合胞病毒(RSV)是毛細支氣管炎最常見的病原體,佔50-70%,好發於2~6個月嬰兒。RSV感染的毛支是引起嬰兒第一次喘息最常見的原因,而且毛支與嬰幼兒反覆喘鳴、哮喘的發生有密切的聯繫。資料顯示RSV毛支後的患兒發生反覆喘息及哮喘概率明顯增加。美國Tuscon[5]的一項長期大樣本隨訪資料顯示,有早期的RSV下呼吸道感染的患兒在6歲持續性喘息發作明顯增加,但這種喘息發作隨年齡增長而下降,至13歲時這種相關性消失;Sigurs N等[6]對生後早期RSV感染的毛支住院患兒(平均年齡4個月)進行7年隨訪,發現RSV毛支是隨後發展爲反覆喘息和哮喘的一個獨立的高危因素(OR: 12.7, 95% CI 3.4 - 47.1),7年後毛支組與對照組的哮喘累積患病率分別爲30% 、3% (P<0.001),喘息累積出現率爲68%、34%(P<0.001)。一項長達19年的隨訪資料[7]顯示毛支組哮喘患病率爲30%,而對照組僅爲11%。其他如副流感病毒、流感病毒性毛支隨後的哮喘患病率類似於RSV。
鼻病毒(RV)是值得我們臨牀注意的另外一種病毒,它不僅是年長兒童和成人上呼吸道感染最常見的病原體,近來越來越多的的證據表明RV可引起下呼吸道感染,包括嬰兒時期的毛支,有報道RV是僅次於RSV引起急性毛支的病原體[8]。有研究對RSV和RV毛支後哮喘進行了比較,平均隨訪6年,RV組哮喘患病率高達60%,而RSV毛支組哮喘患病率僅爲10%,提示RV感染比RSV感染更易引起兒童期的哮喘,故有學者認爲RV感染的毛支可能是哮喘的第一徵象[9]。
近年來,發現人類偏肺病毒也是毛支的常見病原體,等[10]對西班牙2歲以下下呼吸道感染住院患兒檢測顯示,人類偏肺病毒在佔第二位,僅次於RSV,但偏肺病毒對以後的喘鳴發作及哮喘的關係有先待於日後長期的隨訪。
2. 遺傳因素
遺傳是哮喘發病的基本致病因素之一,也是毛支進展爲哮喘的重要影響因素。父母一方患過敏性疾病,25%-35%的子代會患過敏性疾病,如雙方均患過敏性疾病,則子代患過敏性疾病的機率上升到40%-60%。而且父母年幼時的疾病與子代早期發生喘息性疾病有關,根據美國Tuscon的資料[5],父母在3歲前有哮喘或毛支史是其後代早期發生喘息性下呼吸道感染的一個高危因素(OR:2.6;P<0.05)。流行資料也顯示家族中有過敏或哮喘史的患兒,感染RSV毛支後其3年的哮喘患病率爲54%,與無家族史的RSV毛支相比有顯著性差異[11],提示有一定的家族聚集性。目前關於基因方面相關研究已取得了一定的進展,但是還沒有一個可靠的基因標記能預測哮喘發生,尚有待於進一步的研究。
3. 個體特應質:
嬰兒期有過敏狀態(皮膚過敏原點刺試驗陽性、血IgE增高、外周血嗜酸細胞增多等)或曾有特應性皮炎、溼疹、特應性結膜炎、變應性鼻炎等病史,是發生哮喘的一個高危因素。毛支患兒如伴有上述表現,則日後發生哮喘的可能性更大。
RSV感染與特應性體質有一定的相關性,一方面RSV感染力好發於有潛在特應性體質的患兒,有研究[12]發現在毛支患兒在感染前就存在着臍血IL-12水平的低下,與未發展爲毛支的嬰兒相比,存在顯著性差異(295 Vs 507 pg/ml,p=0.001),IL-12能促進TH0向TH1發展,IL-12的低下導致TH1功能低下,TH2優勢免疫應答。另一方面,RSV感染誘導了個體特應性體質的產生, Pala等[13]研究發現嬰幼兒時期患有RSV感染的兒童在7- 8歲時體內存在局部IL-4富集的微環境,同時IL-4能增強T細胞對RSV和其他變應原的反應能力,增加對變應原敏感的程度。另有報道在3,7歲時對毛支組患兒進行皮膚過敏原點刺試驗及特異性IgE檢測,毛支組的變應原過敏明顯高於對照組。
4. 免疫學異常
正常出生後的新生兒免疫系統的發育尚未成熟,由於APC系統不成熟使TH1選擇機制失效。在抗原提呈階段,IL-12的產生很少。因缺乏有效的TH1分化刺激因子,導致傾向於Th2的細胞反應。尤其在嬰兒早期,如果受到環境因素(病毒感染或變應原的刺激)影響,可使TH2/IgE反應永久存在,引起免疫記憶侷限於TH2亞羣。從而使這些嬰兒易患變應性疾病和哮喘。
RSV毛支中不僅存在着TH1/TH2免疫應答的失衡,而且RSV感染後可導致趨化因子分泌增加[14],如 RANTES和MIP-1α、IL-8增加,這些趨化因子對淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等具有顯著趨化和激活作用,我們先前的動物研究均顯示RANTES、MIP-1α、IL-8在哮喘的發病中起了重要作用[15, 16],因此RSV感染後促進了氣道炎症和氣道高反應性的發生。
5. 環境影響
環境是毛支進展爲哮喘的又一重要促發因素。病毒感染後引起的氣道感染性炎症破壞了氣道粘膜上皮的完整性,削弱了對變應原和刺激物的防禦能力,增加了氣道致敏的機率和程度,可導致特應徵的出現,特別是那些免疫易感兒。出生後2年內暴露於變應原的患兒較2年後暴露的患兒在兒童期更易發展爲哮喘;而從出生後預防性地減少房塵蟎的接觸,則可降低學齡期哮喘及過敏的發生[17]。同時環境因素還通過遺傳因素起作用,不同的環境因子通過增加或降低易感基因的外顯率而影響哮喘和變態反應的遺傳易感性。
目前已證實被動吸菸是促發哮喘的重要誘因,母孕期吸菸史及生後的被動吸菸與後代發生哮喘及變應性疾病明顯相關,尤其是6歲內發生喘息和哮喘的一個高危因素[18]。因此胎兒期和嬰幼兒期環境及其他相關因素暴露對哮喘的發生起着關鍵性的作用。
6. 餵養方式
嬰兒的餵養方式對變態反應和哮喘的發生也起了重要作用。母乳餵養嬰兒可減少日後哮喘及變應性疾病發生,人乳含有大量具有活性的免疫因子如SIgA、活性溶菌酶和乳鐵蛋白等, 能增強嬰兒抗病能力,因此目前提倡6月齡以下的嬰兒純母乳餵養。但近來報道對有特應性體質的母親和患兒,情況可能並非如此,Wright等[19]發現,有特應性體質(皮膚點過敏原點刺試驗陽性)嬰兒和哮喘病史的母親,單純母乳餵養4個月或以上者,將增加6歲時哮喘患病率(OR 8.7, 95% CI 3.4-22.2)。
7. 其他
除上述幾方面外,還存在許多因素可對毛支進展爲哮喘造成影響。如早產兒、低體重兒本身是病毒感染的一個危險因子,同時又是促發特異性體質的危險因子。在青春期前男性嬰兒也是發展哮喘的的一個危險因子。發病前肺功能低下的嬰兒在病毒感染後會顯著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。一個前瞻性研究顯示,在3歲內有肺功能低下者,大多在成年早期發生哮喘[20],故早期肺功檢測能在一定程度上預測哮喘發生。
三、嬰幼兒喘息發展爲哮喘的臨牀預測指標
毛支後可引起嬰幼兒反覆喘息,嬰幼兒喘息根據美國Tuscon的資料[5]主要有3 種臨牀類型。暫時性嬰兒喘息:3歲內出現喘息,至3歲後無喘息發作;非過敏性喘息:3歲內有伴喘息的下呼吸道感染髮生, 3歲後仍有喘息發作,又稱爲持續性喘息,此型患兒存在着異基因, 約60%患兒至6歲時出現特應性體質, 40%不出現特應性體質;過敏性喘息:許多發展爲過敏性哮喘的兒童,其第一次喘息出現於6歲以前,可分爲2種亞型: (1)早發過敏性喘息,即以前所稱的持續性喘息,喘息出現於3歲內。(2)晚發過敏性喘息,即以前的晚期喘息,喘息發生於3歲後。
生後3歲內出現的喘息是否以後發展爲哮喘, castro-rodriguez等[21]對臨牀醫師比較容易得到的6個參數(喘息頻率、溼疹史、父母哮喘史、過敏性鼻炎、嗜酸細胞增多、喘息由非上感引起)進行分析,提出了哮喘預測指標評估,見表1
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