糖尿病用什麼藥物比較好?
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糖尿病分爲1型(胰島素依賴性糖尿病)和2型(胰島素非依賴性糖尿病),其中2型糖尿病佔90%以上,良好的血糖控制可以減少糖尿病患者慢性併發症的發生,而口服降糖藥是控制血糖的有效方法。近年來隨着新藥的不斷開發、上市,口服降糖藥的品種日益增多,現綜述如下。
1. 磺脲類(SU)
SU類主要降糖作用機制爲:刺激胰島β細胞分泌胰島素,但不能刺激β細胞合成胰島素;減少肝臟對胰島素的清除,增加周圍胰島素的濃度;改善周圍組織對胰島素的敏感性、增加胰島素受體數量和胰島素與其受體的結合;增加肌肉細胞內葡萄糖的轉運和糖原合成酶的合性,減少肝糖的產生,這些作用均有利於改善胰島素抵抗和降低空腹高血糖。
SU類是目前臨牀應用最廣泛的口服降糖藥物類別之一。近40年來的臨牀應用表明,SU類藥物降糖作用肯定,可作爲非肥胖2型糖尿病的首選,主要適用於經飲食控制及體育鍛煉2-3個月療效不滿意及輕、中度2型糖尿病,可使空腹及餐後血糖降低,糖化血紅蛋白(hbALC)水平降低1%-2%。
最早使用的第一代SU類降糖藥有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋黃己脲,因其作用時間長、易出現低血糖、毒副作用大,現臨牀上較少用。第二代SU類按其降糖作用強弱依次爲格列本脲(優降糖)、格列吡嗪(美吡噠)、格列波脲(克糖利)、格列齊特(達美康)、格列喹酮(糖適平)。第二代比第一代作用強,而且耐受性好,廣泛用於臨牀,除降糖作用外,還有減少血小板聚積,改善血粘度和微循環作用。其中,格列本脲降糖作用快、作用最強,但易出現低血糖,其代謝產物50%-55%經腎代謝,且仍有生物活性,腎功能不良者易致低血糖,因此老年DM患者應慎用;格列吡嗪爲短效製劑,經腎排泄,低血糖反應較少;格列齊特除了降糖作用外還可減少血小板的聚集和降低血液粘滯度;格列喹酮能提高腎小球的濾過率,降低尿蛋白,降低血、尿β2微球白蛋白(β2-MG),還可改善腎血流量,其代謝產物無活性,95%由膽汁排出,只有5%經腎排泄,故適用於輕中度腎功能不全的糖尿病患者。第三代SU類代表爲格列美脲,除了刺激餐後胰島素的分泌、但空腹胰島素水平增加不明顯,還可增加葡萄糖轉運蛋白Ⅳ的作用,該藥用量少,降糖作用強且安全性大。Massi-Benedetti綜合全球格列美脲治療經驗,認爲此藥較少引起低血糖,體重增加也較少,適用於老年和腎功能不全患者,並認爲本品對心肌缺血有保護作用。
臨牀上,2型糖尿病患者經飲食控制、運動、降低體重等治療後,療效尚不滿意者均可用SU類藥物,對一些發病年齡較輕,體形不胖的糖尿病也有一定療效;但對肥胖者使用SU類時,要特別注意飲食控制,使體重逐步下降,與雙胍類或α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖藥聯用較好。嚴重肝、腎功能不全、合併嚴重感染、創傷及大手術期間、糖尿病酮症、酮症酸中毒期間、糖尿病孕婦和哺乳期、對SU類過敏者禁用SU類藥物。
SU類降糖藥的主要副反應是低血糖,多半是因劑量過大,使用次數過多所致,尤其是老年患者。故SU類應從小劑量開始,逐漸增加劑量,餐前30min服。
總之,SU類藥物耐受性好,胃腸反應、血液反應罕見,不到2%的病人因不良反應而中斷治療,且其價格便宜,能使60%-70%的2型糖尿病患者的血糖得到很好的控制,臨牀廣泛應用於輕中度的2型糖尿病病人。#p#副標題#e#
2. 雙胍類
雙胍類降糖藥爲肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥物。其作用機理爲:增強外周組織(骨骼肌和脂肪組織)糖的無氧酵解和糖的利用;抑制腸道葡萄糖吸收,有利於降低餐後高血糖;降低肝糖的異生和輸出,有利於控制空腹血糖;改善周圍組織胰島素與其受體的結合和受體後作用,從而改善胰島素抵抗;還可降低甘油三酯和膽固醇及抑制動脈平滑肌細胞和纖維母細胞增生和降低血小板聚集。
雙胍類降糖藥有苯乙雙胍(降糖靈)和二甲雙胍等製劑,前者因副作用多,易引起乳酸酸中毒,故臨牀現已較少使用;後者副作用少,只能降低升高的血糖,而對正常範圍的血糖無影響,故臨牀應用安全可靠,與磺脲類降糖藥合用可增強降糖效果而不增加藥物副作用。由於二甲雙胍吸收快,半衰期短,很少在肝臟代謝,幾乎全部經腎排出,故腎功能有損害的患者應禁用;另外,二甲雙胍不刺激胰島素分泌,所以胰島素缺乏者單用二甲雙胍無效。
臨牀上,雙胍類降糖藥主要應用爲:2型糖尿病單用飲食治療效果不滿意者;2型糖尿病單用磺脲類藥物效果不好,可加雙胍類藥物;1型糖尿病用胰島素治療病情不穩定,用雙胍類藥物可減少胰島素劑量,使病情穩定;2型糖尿病繼發性失效改用胰島素治療時,可加用雙胍類藥物,能減少胰島素用量。當肝腎功能不全、心力衰竭、貧血、缺氧狀態合併腫瘤、手術及酮症酸中毒、重症感染及應激狀態下應禁用雙胍類。
雙胍類主要副反應以胃腸道反應最常見,表現爲噁心、嘔吐、食慾下降、腹痛、腹瀉,發生率可達20%。爲避免這些副作用的發生,應指導患者從小劑量開始服用,逐漸增加劑量,最佳服用時間宜在餐中或餐後服藥,以減少胃腸道反應的發生。
3. α-葡萄糖苷酶抑制劑
α -葡萄糖苷酶抑制劑是影響碳水化合物吸收的藥物,主要降糖機制爲:能抑制小腸刷狀緣上各種α-葡萄糖苷酶,使澱粉類分解爲麥芽糖進而分解爲葡萄糖的速度和蔗糖分解爲葡萄糖的速度減慢,其中對葡萄糖澱粉酶的抑制作用最強。
α -葡萄糖苷酶抑制劑 代表藥物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。此類降糖藥的特點主要是降低餐後血糖而對降低空腹血糖無作用、安全和不增加胰島素的分泌,且在禁食狀態下服用該類藥不會降低血糖,主要用於單用磺脲類或雙胍類餐後血糖控制不理想的患者,或單獨用於較輕的餐後血糖高者,臨牀上常常與 SU類、雙胍類或胰島素聯合應用以較好地控制血糖。對低體重、營養不良、患消耗性疾病、消化營養不良、肝腎功能損害、缺鐵性貧血、對孕婦、哺乳期婦女及18歲以下兒童均不宜應用本藥。
α -葡萄糖苷酶抑制劑 主要副作用爲胃腸道反應,具體表現有腹脹、胃脹、上腹部灼痛、腹瀉或便祕。故 服藥宜從小劑量開始,逐漸增量,最佳服藥時間爲進餐前即刻或開始吃第一口飯時嚼碎吞服。#p#副標題#e#
4. 噻唑烷二酮類
噻唑烷二酮類化合物(TZDs)通過增強胰島素的作用,而促進外周組織對葡萄糖的利用,對胰島素分泌無影響,可增強肝臟、肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性,增強內源性胰島素的作用,從而達到降糖效果,被稱爲胰島素增敏劑。TZDs爲過氧化物酶增殖因子-活化因子受體γ(PPAR-γ)的配體,通過過氧化物酶增殖因子激活位於肝臟、骨骼肌、脂肪組織等胰島素靶器官上的γ受體,調控糖的產生、轉運和調節胰島素應答基因的轉錄,還可調控脂肪酸代謝,從而增加胰島素的敏感性和改善胰島素抵抗,另外,TZDs還有降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的作用。
研究證實,TZDs有治療糖尿病、降低心血管疾病風險和降血脂作用,而不增加體重,不產生藥物相關的低血糖;此類藥尚有降低尿蛋白含量、降壓和降脂的作用,且可聯合用藥,有較好的耐受性。TZDs對胰島素分泌無影響,因此要求患者必須有胰島素存在(胰島β細胞還有一定的功能),不是胰島素絕對不足,而是胰島素相對缺乏,即對受體靶組織的敏感性降低,導致胰島素不能充分發揮作用。
TZDs被認爲是目前治療2型糖尿病的較爲理想的藥物,包括吡格列酮和羅格列酮等,主要用於胰島素抵抗的非胰島素依賴性糖尿病,對肥胖型病人效果好。臨牀發現曲格列酮具有嚴重的肝毒性,已有使用曲格列酮導致肝壞死的報道,因此曲格列酮已於1997年被英國撤消,FDA已宣佈停止使用。羅格列酮的作用機制尚未闡明,目前認爲其主要是通過影響胰島素受體激酶活性、胰島素受體的磷酸化、胰島素受體數目、肝臟糖代謝及減少全身與局部組織的脂肪代謝等環節而發揮療效。羅格列酮不良反應少,應用較安全,無低血糖和轉氨酶升高的不良反應,可以作爲以胰島素抵抗爲主的肥胖2型糖尿病的一線藥物,是一類十分有前途的口服降糖藥。由於TZDs有肝毒性,對有肝病和肝功能損傷者不用。
肝臟損害可能是TZDs這類藥物的共同不良反應,對服用這類降糖藥的患者應定期監測肝功能,第一年每2個月查一次。TZDs最佳服藥時間爲早餐一次頓服。#p#副標題#e#
5. 非磺脲類ATP敏感性鉀通道抑制劑
此類藥物爲一種新的非磺脲類降糖藥,又稱“膳食葡萄糖調節劑”,是一類強有力的促胰島素分泌劑。其作用機理與磺脲類降糖藥有相似之處,均爲通過抑制胰島β細胞膜上的ATP敏感性鉀通道導致膜去極化,促使電壓依賴鈣通道開放,細胞的鈣內流增加,誘發胰島素釋放,但其在細胞膜上的結合點不同於磺脲類,而且不促進胰島素分泌且不抑制胰島素的生物合成。
此類藥物代表有瑞格列奈、那格列奈。臨牀上主要適用於2型糖尿病患者,老年糖尿病患者也適用,且適用於糖尿病腎病者,此類藥與雙胍類合用有協同作用。
本類藥物常見的不良反應有:低血糖、頭痛、頭昏、輕度的胃腸道反應等,用藥中注意監測與觀察。其降糖作用強,刺激胰島素分泌作用快,半衰期短,故三餐即時給藥,有利於降低餐後血糖,最佳服藥時間爲餐前即刻口服,不進餐不服藥。
6. 中成藥
中藥抗高血糖的作用弱而緩,降血糖的作用不如西藥。西藥合用中藥治療糖尿病比單用西藥治療進行比較,可以減少西藥的用量,延遲西藥的失效期。目前,用來降血糖的中成藥有近40種,其中絕大多數是純中藥,少數幾種加了西藥類降糖藥,如消渴丸。
(1)消渴丸是最早被研究的複方中西藥類口服降血糖藥物(每10丸重2.5g,其中優降糖的含量爲2.5mg)。消渴丸中的方藥是以清代名醫葉天士的“玉泉丸”與古方“消渴方”爲基礎方化裁而來,以生地、黃芪、淮山藥、葛根、天花粉、五味子等爲主藥,具有滋腎潤肺、益氣生津和養陰清熱等作用,主要針對糖尿病的內熱傷陰的基本病機和臨牀常見證候;其中的西藥成分爲格列本脲(優降糖),爲第二代磺脲類降糖藥,其降糖作用迅速、降糖作用強,舉有較好的控制血糖的作用。由二者合成的中西醫複方製劑在糖尿病的治療上有較多的優勢:能較好地改善糖尿病患者的臨牀症狀,減輕病人的痛苦,研究證實,消渴丸對2型糖尿病氣陰兩虛症狀顯效率爲45.07%,有效率爲48.68%,兩組的中醫症狀療效比較有統計學上的差異(p<0.01),顯示了消渴丸改善氣陰兩虛型的整體中醫症狀優於格列本脲片,消渴丸空腹血糖、餐後2小時血糖以及糖化血紅蛋白的改善作用與格列本脲片相當[4]。另外,有研究表明:消渴丸可降血脂、延緩和減少併發症的發生,且能抗氧化、調節免疫、保護肝腎,還可以對抗磺脲類降糖藥的繼發性失效。
臨牀上消渴丸主要用於中醫辨證爲氣陰兩虛型的2型糖尿病,症見:口渴喜飲、多尿、多食易飢、消瘦、體倦乏力、氣短懶言等。因消渴丸療效確切、價格便宜、服用方便、安全可靠、耐受性好,故臨牀應用廣泛,已成爲患者最常服用、臨牀醫生經常使用、知名度較高的品牌降糖藥。但在臨牀上應用此藥時,應注意避免低血糖的出現。
(2)糖復康(主要由首烏、黃芪、黃連等組成),能降低血清TG、TC、LDL-C、VLDL-C及升高HDL-C,與對照組達美康相比,其改善幅度明顯優於對照組(P<0.01),並呈劑量依賴關係,可用於防治糖尿病心腦血管併發症。本品爲純中藥製劑,有一定防止糖尿病及其併發症的作用,但降糖作用弱緩,必要時加用西藥類降糖藥。#p#副標題#e#
7. 單味中藥
近年來,人們發現近50種中草藥或植物具有降血糖作用,如:苦瓜、桑枝、桑白皮、玉米鬚、人蔘、冬蟲夏草、知母等,它們既可單味入藥,也可製成複方製劑。另外,活血化瘀藥能夠提高糖尿病病人的療效。現代藥理研究證實:生地、山藥、葛根、花粉等藥物有促進胰島素分泌作用,能夠該善胰島素受體對胰島素的敏感性、血小板的聚集和血液流變,還可降低血脂;可防止蛋白糖基化反應,故可延緩和阻止因長期高血糖、高血脂等導致的血液流變、微循環障礙。中藥不僅可以起到降糖作用還可改善臨牀症狀、改善血液循環、延緩和減少血管、神經病變等慢性併發症的發生發展。
黃連素爲中藥黃連的提取物,又稱鹽酸小檗鹼,近年來發現其有降血糖、降血脂、抗血小板等藥理作用,被廣泛地應用於糖尿病、高脂血症等的治療。陳其明等通過動物實驗觀察了黃連及小檗鹼的降血糖作用,發現黃連素可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自發性糖尿病KK小鼠的血糖,黃連素的降血糖作用較強,持續時間也較長,就其降血糖作用而言,兼有磺酰脲類和雙胍類化合物的特點。同時,黃連素可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。宋菊敏等發現黃連素能明顯改善非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)大鼠的血清胰島素水平及30min、60min、90min的血糖水平,表明該藥不僅能明顯降低高胰島素血癥,改善病鼠的糖耐量異常及多種脂類代謝障礙的指標,而且能降低肝臟過氧化脂質,提高肝臟超氧化物歧化酶的活性,具有抗氧化作用。此外,研究證實:黃連素的降血糖作用與血乳酸升高密切相關,可能通過抑制糖異生和/或促進糖酵解產生降血糖作用;黃連素具有抗升糖激素作用,並能促進胰島β細胞再生及功能恢復;黃連素具有與二甲雙胍相類似的增強胰島素敏感性作用。
總之,2型DM治療是一長期過程,應根據病情選用藥物治療。一般的病人可用SU類或餐時血糖調節劑,肥胖者用二甲雙胍,以餐後高血糖症狀爲主用α-糖苷酶抑制劑,胰島素抵抗者用TZDs。單一藥物無效時,應及時採用聯合用藥,聯合用2種,甚至3種作用機制不同的藥物可改善糖代謝,減輕藥物副作用。
另外,在臨牀實踐表明,糖尿病患者服用降低血糖西藥的同時接受中醫藥治療,患者症狀改善明顯,血糖易於控制。所以,在臨牀上還應充分發揮中醫藥的綜合調理的優勢,中西醫有機地結合起來,以更好地控制糖尿病患者的血糖、減少併發症,改善臨牀症狀,降低西藥的毒副作用,提高生存質量。
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