新型抗艾滋化合物被發現
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相關研究成果將刊登在3月出版的《化學生物學和藥物設計》雜誌上。
蛋白酶抑制劑是艾滋病治療中廣泛使用的藥物之一。通常情況下,HIV蛋白酶的形狀會表明它的功能。在自我複製過程中,病毒會製成一種長的蛋白鏈,而蛋白酶會將其碎裂為更短的片段,以使新的HIV病毒粒子最終裝配成功。
蛋白酶分子兩側生有兩個剪刀樣的襟翼,通過襟翼的開閉來完成從長蛋白鏈上分離出片段的任務。目前的HIV蛋白酶藥物,即是模仿HIV蛋白酶鏈的某些區域(如裂解位點)的形狀,與蛋白酶中空部位的活性位點繫結,從而使蛋白酶失去效能,阻止HIV產生新的傳染粒子。
斯克裡普斯研究所亞瑟·奧爾森實驗室的研究助理亞歷克斯·L·佩裡曼,用計算機對一種具有多重抗藥性的變異HIV毒株(V82F / I84V)的運動狀況進行了模擬。結果表明,抗藥性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼會開放更多,且更靈活。當藥物進入活性位點繫結凹槽時,要關閉襟翼就需要更多的能量,而目前的藥物卻無法提供這些能量。其結果是藥物不會停留在繫結位點,凹槽還是會被HIV蛋白鏈所用,從而產生新的傳染粒子。
通過模擬實驗,佩裡曼及同事確定瞭解決該問題的方法。如同控制剪刀開閉需要在剪刀柄上施力一樣,佩裡曼設想,新藥物應該能與蛋白酶兩側的可選位點繫結,從末端抑制襟翼,給抗HIV藥物以足夠的幫助來關閉襟翼,使蛋白酶失效。這些化合物應該是一種“變構片段”,具有小分子結構,可轉變分子的力學特性。
為找到這種化合物,在過去幾年裡,佩裡曼研究小組對數百個化合物片段進行了篩選。他們首先對分子的不同構象進行晶化處理,然後從這些晶體中篩選出一組片段,通過斯坦福同步輻射光源(SSRL)來判定它們中哪一個具有所需的結構特點。最終,研究人員發現了兩個取樣——片段2-甲基環乙醇和吲哚-6-羧酸。通過附加x射線結晶實驗證實,這些片段的確會與蛋白酶的新位點繫結,從而會改變蛋白酶的結構偏好。
斯克裡普斯研究所的助理教授C·戴維·斯托特指出,該研究能使科學家窺探到一個對抗HIV蛋白酶的全新藥物設計方法。研究表明,蛋白酶分子具有兩個非活性位點繫結凹槽(變構部位),可用來開發對抗HIV的耐藥性的新戰略。
佩裡曼則稱,實驗證實了計算模型假設,即HIV蛋白酶具有除活性位點外的表面凹槽,可將藥物繫結。以這些位點為靶點的藥物可使現在的活性位點抑制藥物更有效。而將非活性位點作為藥物標靶的戰略對其他疾病也有效果,尤其是當存在基因突變導致抗藥性出現時更是如此。這兩個新化合物十分微小,僅是“片段”,因此目前還不能指望它們成為強力抑制劑。但這是一個開始,佩裡曼表示,這一研究結果為開發新型的抗艾滋病藥物奠定了結構基礎。
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