子宮內膜增生的病因是什麼
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(一)發病原因
1.內源性雌激素
(1)不排卵:在青春期女孩,圍絕經婦女,下丘腦-垂體-卵巢軸的某個環節失調,多囊卵巢綜合徵等,都可有不排卵現象,使子宮內膜較長期地持續性受雌激素作用,無孕激素對抗,缺少週期性分泌期的轉化,長期處於增生的狀態,北京協和醫院41例40歲以下子宮內膜不典型增生患者中,其內膜除了有竈性不典型增生以外,其他內膜80%以上無分泌期;基礎體溫測定結果70%爲單相型,故大多數患者無排卵。
(2)肥胖:在肥胖婦女,腎上腺分泌的雄烯二酮,經脂肪組織內芳香化酶作用而轉化爲雌酮;脂肪組織越多,轉化能力越強,血漿中雌酮水平越高,因而造成持續性雌激素的影響。
(3)內分泌功能性腫瘤:內分泌功能性腫瘤是罕見的腫瘤,但在北京協和醫院的研究統計中屬內分泌功能性腫瘤的佔7.5%,垂體腺的促性腺功能不正常,卵巢顆粒細胞瘤也是持續性分泌雌激素的腫瘤。
2.外源性雌激素
(1)雌激素替代療法(Estrogen replacement therapy ERT):圍絕經期或絕經後,由於雌激素缺乏而有更年期綜合徵,同時尚可能有骨質疏鬆,血脂代謝異常,心血管變化,甚至腦細胞活動的改變等,因而ERT逐漸被廣泛應用,並已取得很好的效果,但是,ERT單有雌激素,會刺激子宮內膜增生,單用雌激素一年,即可有20%婦女子宮內膜增生(Woodruff 1994),而ERT的應用,常常是經年不斷,甚至直到終生,長期如此,如若不同時聯合應用孕激素,將有嚴重內膜增生,甚或子宮內膜癌的發生。
(2)他莫昔芬的應用:他莫昔芬(Tamoxifen TAM)有抗雌激素的作用,故被用於絕經後晚期乳腺癌患者,在雌激素低的條件下,TAM又有微弱的類似雌激素的作用,故長期服用TAM,也可使子宮內膜增生,Cohen(1996)報道164例絕經後服用TAM者,有20.7%發生內膜病變,內膜病變發生率與服用TAM的期限有關,服用時間》48個月者,30.8%有內膜病變,其中包括內膜單純性增生及複雜增生,並有個別內膜癌,因而,絕經後乳腺癌患者在服用TAM期間,應對此倍加註意,Cohen(1996)組12例乳腺癌在服用TAM期間,同時用孕激素,全部病例內膜間質有蛻膜變。
(二)發病機制
1.組織學分類 以往一般將子宮內膜增生分類爲囊性增生,腺瘤樣增生及不典型增生,1986年Norris等結合組織學診斷標準的可重複性及其與臨牀預後的關係,提出了以增生性病變中有無腺上皮細胞異型性作爲病變的分類基礎,即單純增生和複雜增生均無細胞異型性,而具有細胞異型性的子宮內膜增生爲不典型增生,腺體結構的形態改變也不相同,單純增生同時伴有間質成分的增生,複雜增生及不典型增生的腺體增生更明顯,較少間質增生,這一分類見表1,已於1987年被國際婦科病理協會(international society of gynecological pathology,ISGP/WHO)所採納(Silverberg,1988)。
在名稱用語上,舊的分類也不是十分確切,例如“囊性增生”,其組織學變化不僅限於內膜的腺體成分,而且病變的腺體也不一定總是表現爲囊性擴張,因而這一術語的表達並不十分恰當,“腺瘤樣增生”,不僅在概念上及詞義上相互矛盾,組織學診斷標準也一直不太明確,易於在病理診斷中造成腫瘤和增生二者之間的混淆,“非典型增生”的分類名稱雖然與新的分類相同,但在組織學的診斷標準上仍有差異,新的分類是進一步明確爲細胞核的異型性改變。
2.病理特點
(1)子宮內膜單純增生:病變的子宮稍大,內膜明顯增厚,有時呈瀰漫息肉狀,刮宮物量較大,可混有紅色光滑的息肉狀組織,鏡下病變呈瀰漫性,累及內膜的功能層與基底層,由於間質與腺體同時增生而不表現出腺體擁擠,腺體大小不一,輪廓較平滑見圖1,腺上皮細胞的形態與正常的晚增殖期相似,不具有異型性。
(2)子宮內膜複雜增生:複雜增生的病因與單純增生大致相似,但由於病竈呈局竈性,可能還與組織中激素受體的分佈有關,少數複雜增生可以發展爲不典型增生,從而影響預後,有1993年報道的21例40歲以下婦女的子宮內膜增生中,4例爲複雜增生,均在短期藥物治療後,病變退縮並先後受孕,足月分娩,其中3例產後2~3年病變復發仍爲複雜增生,隨診9~38年尚未見癌變。
病變的子宮內膜可以增厚或很薄,也可以呈息肉狀,與單純增生不同的是,病變爲腺體成分的局竈性增生而不累及間質,刮宮物量可多可少,常混有正常,萎縮或其他類型增生的子宮內膜,病變區腺體擁擠,可以“背靠背”,間質明顯減少,腺體的輪廓不規則,或彎曲呈鋸齒狀,或形成腺腔內乳頭,但無腺上皮細胞的異型性(圖2)。
(3)子宮內膜不典型增生:不典型增生的發生與複雜增生相似,但部分病例可以緩慢發展爲癌,在重度不典型增生中,其癌變率可達30%~50%。
此型增生限於子宮內膜腺體,腺上皮細胞的異型性是診斷的關鍵,病變呈局竈性或多竈性分佈,其間亦可見正常,萎縮或其他類型增生的腺體,病變區腺體增多,間質減少,增生的腺體不但輪廓不規則,同時具有腺上皮細胞的異型性,即細胞排列的極向紊亂或消失,細胞核增大變圓,不規則,核仁明顯,胞漿豐富嗜酸性,按病變的程度,不典型增生可分爲輕,中,重三度,輕度:腺體輪廓稍不規則,腺上皮細胞異型性輕微,重度:腺體輪廓明顯不規則分支狀,有腺腔內出芽和乳頭狀結構,腺上皮細胞異型性明顯見圖3,中度:病變介於二者之間。
重度不典型增生需與分化好的子宮內膜癌鑑別,有無間質的浸潤是極其重要的鑑別依據,其形態學特徵爲:腺體“融合”,“背靠背”,“複雜分支的乳頭”,“篩狀”或腺體內“搭橋”,而間質消失;間質纖維化,以及間質壞死,此外,對孕激素治療的反應以及病人的年齡也有助於二者的鑑別。
不典型增生伴有間質肌纖維化生時,可以呈息肉樣突入宮腔,被稱作不典型性子宮內膜腺肌瘤樣息肉或息肉樣腺肌瘤,刮宮診斷時很容易誤診爲癌的肌層浸潤,鑑別的要點是化生的肌纖維母細胞較子宮壁的平滑肌排列紊亂,細胞核較大且胞漿豐富,對年輕婦女的刮宮材料診斷腺癌要慎重,鏡下要有明確的間質浸潤和分化不良,單憑刮宮材料最好不作肌層浸潤的診斷。
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